宝挚生物:美国糖尿病胰岛素抵抗动物模型金标准的中国拓荒者

项目报道 来源:医谷

过去30年间,糖尿病发病率呈逐年上升趋势,据最新统计,中国糖尿病患者已达9700万人,约占全球糖尿病患者总数的三分之一,若未得到有效控制,到2040年将有1/3的中国人会成为糖尿病患者。

因此,中国政府于2010年开始扩大了财政补贴防治糖尿病。糖尿病及其药物的研发已成为国内外生物医药行业的重点。据统计,全世界每年投入糖尿病药物研发的费用已接近40亿美元,中国的研发投入也达到了13亿元人民币,因而对糖尿病机理研究和药物评价的动物实验服务有着巨大需求。

美国胰岛素抵抗动物模型金标准

糖尿病的发生和胰岛素抵抗是环境因素和遗传共同作用的结果,具体的作用机理仍不是很清楚,在探索糖尿病发生发展的研究中,除了在人体水平外,越来越依赖于胰岛素抵抗或和糖尿病相关的动物模型。美国DeFronzo教授于1979年建立的高血浆胰岛素一正常血糖钳夹技术是评判胰岛素敏感性公认的金标准。1983年Kragen等人在DeFronzo教授建立的高血浆胰岛素一正常血糖钳夹技术的基础上建立了大鼠的胰岛素钳夹技术,该技术已成为判断胰岛素抵抗动物模型是否成功的金标准,近年来,国外已经广泛使用转基因小鼠进行钳夹实验,成为研究胰岛素抵抗的基本技术之一。

美国国家医学研究所(NIH)及耶鲁大学等科研机构研究的精细显微手术克服了小鼠体型小,手术困难的难题,并于2002年建立了代谢疾病表型小鼠研究中心(Mouse Metabolic Phenotyping Center,简称MMPC),代谢疾病表型小鼠是具有代谢病,如肥胖症、糖尿病和高脂血症一类疾病表型特征的转基因小鼠的总称,是代谢病研究使用最广泛的实验动物。美国MMPC为代谢相关疾病的研究机构和医药公司提供精细显微手术和代谢疾病表型小鼠模型以及相关实验服务,同时还推动实验标准化,即“代谢病动物模型研究技术标准”,其所提供的各项检测都是以标准化的实验方法做出,具有行业权威性。客户还可以根据自身需求定制服务,花费一定的经费得到专业并权威的实验数据。

但是,中国国内缺乏这样的研究平台,我们对糖尿病的研究和药物的评价手段比较单一,实验方法比较粗糙,由于对动物刺激较大,导致实验结果不理想。例如,国内的给药方式通常采取传统灌胃术或腹腔注射给药,灌胃术对动物消化道粘膜损伤非常大,并且这两种方法在给药时都要握持动物,对动物体内激素水平影响较大,严重影响实验结果;特别是昂贵又体质较弱的转基因动物往往由于给药不当造成高死亡率从而带来很大的经济损失;另一方面,动物采血的方法国内通常采取尾部或眼眶采血,这些方法也对动物有较大刺激,不能在动物自由状态下精准地进行检测,特别无法应对糖尿病机理研究及其创新药物的研发中所需的高精度的实验要求。

参照国际标准打造中国MMPC

上海宝挚生物科技有限公司于2013年2月成立于上海国际医学园区,由曾在美国工作多年的归国人员创办。宝挚生物参照美国MMPC的实验方法利用代谢疾病表型小鼠搭建的研发平台通过胃肠道及颈动静脉微创置管手术以及高胰岛素正葡萄糖钳夹技术等精密实验,为在DNA、mRNA、microRNA、蛋白质、胰岛素受体、胰岛素细胞内通路等层面进行的糖尿病研究提供技术服务。并提供糖尿病药物的药效检测和评价,为我国糖尿病治疗和机理研究以及药物开发达到国际水平提供了标准的实验平台。

项目特色

A.高胰岛素正葡萄糖钳夹实验

这是一种量化胰腺β-细胞对葡萄糖反应速度的方法。在实验中,使用微量输注泵维持固定的胰岛素输注水平,输入的胰岛素导致血糖下降,同时又通过输入葡萄糖来保持血糖稳定在正常水平。这种方法可以灵敏地评估胰岛素分泌能力,被认为是糖尿病和代谢综合征诊断和研究的金标准方法。高胰岛素钳夹技术包括高胰岛素等血糖,低血糖和高血糖三种钳夹。其中等血糖钳夹主要用于胰岛素抵抗的测定。高胰岛素低血糖主要用于糖尿病的重要并发症-低血糖状态的研究和药物筛选和评价。另外,利用葡萄糖耐量试验(OGTT)和胰岛素实验(ITT)两种临床操作简单的方法,还可以确定葡萄糖从血液中被清除的速度。

上图为胰岛素钳夹结果。在高胰岛素低血糖钳夹实验中,大鼠的血糖被钳夹至70 mgdl (图A)后, 实验组的血糖灌注率明显低于对照组(B图),其生理机理是因为实验组的胰高血糖素和肾上腺素明显高于对照组(C和D)

B.肥胖和神经内分泌异常所致糖尿病模型研究

目前常规的糖尿病和代谢病药物主要是作用在脂肪,肝脏,肌肉,在美国MMPC基础上宝挚生物增加了使用脑立体定向仪等设备,可对神经内分泌糖尿病和代谢病药物进行特殊的检测和分析。具体做法是在活体实验动物的脑内注入药物,检测可以作用在神经内分泌系统的糖尿病药物,如减肥药以及GLP-1类似药物等。另外,还可以通过脑立体定向仪放置脑室内导管监测脑脊液内的胰高血糖素,瘦素等。

C.小鼠减肥(Bypass)手术模型

2014年6月的《柳叶刀》杂志披露,现在全球的肥胖或超重人数已经由1980年的8.75亿上升至21亿,肥胖症是导致糖尿病的重要原因,减肥手术将成为今后重要的治疗手段之一。虽然手术治疗肥胖型糖尿病的临床取得了成功,但减肥和治疗糖尿病的机理并不清楚,因而急需减肥手术动物模型进行研究。通过长期摸索,宝挚生物改进了转流手术的术式,小鼠和大鼠胃转流手术成功率得到大大提高,为减肥手术的机理研究提供了可靠的动物模型。

D.通过小鼠能量守恒和摄食行为的测试,检测糖尿病药物在多个系统上的作用如神经内分泌系统和消化系统等 ;进行实验动物的能量平衡,液体代谢,摄食行为和心血管参数的综合分析;通过使用光谱测定法和核磁源光谱法,测定和分析代谢途径;研究自由活动状态下的小鼠葡萄糖代谢,活体心血管功能的分析,评价糖尿病药物对糖尿病心血管并发症的预防作用;

立足上海 放眼国际

谈及未来宝挚生物在国内市场的发展,上海宝挚生物科技有限公司总经理陈虹充满了信心。

陈虹表示,一方面,宝挚的研究平台覆盖了糖尿病机理研究及其药物研发中动物实验所需的内容,同时,公司还通过自主创新增加了针对神经内分泌药物的实验,这一平台刚搭建成形,就有国内研究机构对公司的技术服务表示了浓厚兴趣,目前宝挚已为包括华山医院在内的上海的多家科研单位提供了实验服务,并且还将继续加强与国内其他科研机构的合作。另一方面,在国外有近十亿美元的市场规模下,而国内在这一领域还处于刚刚起步的阶段,未来的市场规模令人期望。

“为中国糖尿病患者的治疗贡献我们的一份力量,力争使宝挚生物成为糖尿病研究领域中动物实验服务的生力军,这是我们一直以来奋斗的目标”陈虹最后这样说道。

文/上海宝挚生物科技有限公司总经理 陈虹

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